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巨噬细胞Dectin1增进胰腺癌和癌周免疫耐受!
宣布者:北京博奥森生物      宣布工夫:2018-9-21


  • 研讨配景


胰腺导管腺癌(PDA)是一种恶性水平极高的消化系恶性肿瘤, 约占胰腺癌发病率的90%。其病发藏匿, 希望敏捷, 医治结果及预后极差, 是预后最差的恶性肿瘤之一。外科手术切除, 是现在独一有用的医治要领, 但遗憾的是, 许多患者发现时已是晚期, 唯一20%-30%的患者有手术切除的时机, 且脚术后的均匀存活期仍缺乏2年。现在针对胰腺癌的种种医治手腕仍不甚幻想。作为高度恶性、预后较差的肿瘤之一,机体免疫抑制性炎症和致癌基因的突变皆能进一步增进肿瘤的构成;但是,有关体内肿瘤微情况的免疫耐受机制尚不清楚。

愈来愈多的研究者存眷生物学标记物的研讨,期望这些标记物能展望肿瘤的生物学行动,供应医治的新靶点,为胰腺导管腺癌的个体化医治供应新的要领。


  • 研讨效果


纽约大学医学院的D.Daley等以dectin 1为靶点对人胰腺导管腺癌病例及小鼠PDA模子停止了相干研讨,发明dectin 1下表达于病例及PDA模子中的巨噬细胞上。D.Daley等经由过程基因敲除、特异增进及抑止dectin 1受体通路等要领,正在in vitro和in vivo程度上考证了dectin 1 - gelectin 9旌旗灯号轴正在PDA的发作生长中的重要作用,展现了巨噬细胞decin 1的表达关于T细胞激活的抑止感化(Fig.1),展现了癌周构造获得性免疫耐受构成的能够机制,预示将dectin 1受体作为医治胰腺导管腺癌感化靶点极具吸引力的运用远景。

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Fig.1 Dectin 1-galectin 9 axis

  • 要害实行解读


1.Dectin 1的兴奋剂d-zymosan和HKCA正在小鼠模子体内能够增进胰腺的纤维化、进一步促使肿瘤的天生(Fig.2)。

Fig.2 High dectin 1 expression in mouse and human PDA and dectin 1 ligation accelerates PDA progression


2.敲除dectin 1编码基因Clec7a或抑止dectin 1 下流旌旗灯号通路能够延缓肿瘤的恶性化水平,延伸模子小鼠的生计期, 同时典范的肿瘤抑止基因编码卵白Bcl-xl、Rb、Smad4、P16等表达程度显着上升,肿瘤天生的表型编码基因p53、c-Myc卵白程度呈下落趋向(Fig.3)。

Fig.3 Dectin 1 deletion or blockade is protective against PDA


3.Dectin 1经由过程活化巨噬细胞,调控机体免疫系统,进而增进胰腺的肿瘤构成。

4.应用IgG Fc- Dectin 1融会卵白和protein-G beads经由过程量谱手艺剖析发明:仅galectin 9可取IgG Fc- Dectin 1融会卵白相结合。鉴于 galectin 9是β半乳糖凝集素家属成员,故推想其为dectin 1的适配体。

5.进一步实行发明galectin 9正在小鼠PDA模子中高表达于浸润的骨髓细胞及癌细胞;同时正在人PDA病例中,galectin 9也表达于局部白血球和肿瘤细胞;正在磁珠联合实行中,galectin 9能够特异天取dectin 1融会卵白相结合,而且它们之间的联合呈剂量正相干干系;galectin 9和 dectin 1经由过程免疫共沉淀也能够构成复合物构造,越发明白了galectin 9和dectin 1的干系(Fig.4)。

Fig.4 Galectin 9 is a novel dectin 1 ligand in PDA


6.Galectin 9作为dectin 1的配体,配合到场到PDA的免疫耐受机制中。正在天然免疫回响反映相干份子的模式识别中,dectin-1关于PDA免疫调控才能而言,无疑是一个新的医治性药物设想靶点,并将以此鞭策以dectin-1为根蒂根基的抗肿瘤医治研讨。


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文献泉源:

Daley.et al. Dectin 1 activation on macrophages by galectin 9 promotes pancreatic carcinoma and peritumoral immune tolerance. Nature Medicine(2017, IF:32.6)

参考文献:

1. 世界华人消化杂志. 2016-03-18; 24(8): 1206-1212

2. Dectin-1: a signalling non-TLR pattern-recognition receptor, Nature Reviews Immunology volume 6, pages 33–43 (2006)

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